Projektowanie jakości (Quality by Design, QbD) jest koncepcją, która na dobre zadomowiła się w świecie farmaceutycznym i biotechnologicznym. ICH, FDA i EMA od wielu lat pracowało nad implementacją QbD w cyklu życia produktów leczniczych, co zaowocowało wytycznymi ICH Q8, Q9 i Q10. Na tym jednak nie poprzestano. Wzorując się na rozwiązaniach dla produktu w 2022 wprowadzono analogiczne rozwiązania dla rozwoju i walidacji metod analitycznych. Tym artykułem rozpoczynam cykl o projektowaniu jakości i jej zastosowaniu w rozwoju produktów biotechnologicznych i farmaceutycznych.
Co to jest Projektowanie jakości
Koncepcja projektowania jakości (Quality by Design) po raz pierwszy pojawiła się w 1986 roku chociaż wiele jej elementów była znana i stosowana już wcześniej. Sama koncepcja opracowana przez Josepha M. Jurana zakłada, że jakość produktu może zostać zaplanowana> Ponadto autor koncepcji uważa, że wszystkie problemy związane z jakością wynikają z procesu jej planowania.
Żeby móc dalej mówić o projektowaniu jakości musimy sobie najpierw wyjaśnić co autor koncepcji miał na myśli mówiąc o samej jakości. Juran opisał to w dokumencie Quality Trilogy. Według niego jakość ma dwie definicje. Pierwsza to posiadanie wszystkich właściwości i funkcji, które gwarantują satysfakcję klienta. Krótko mówiąc, produkt musi odpowiednio działać. Jeśli produkt nie działa tak jak powinien, klient jest niezadowolony. Druga definicja jakości to niezawodność funkcji, o których przed chwilą pisałem. W skrócie jeśli zdarza się, że funkcje czasami nie działają lub zdarza się, że działają źle również wpływa to na niezadowolenie klienta. Według Jurana projektowanie jakiegokolwiek produktu powinno odbywać się poprzez uwzględnienie potrzeb klienta. Patrząc na rynek biotechnologiczny i farmaceutyczny klient to nie tylko pacjent ale również lekarze, agencje refundujące leki czy agencje regulacyjne.
Jak rozwijać produkt w QbD?
Pierwszym etapem rozwoju produktu w oparciu o QbD jest zidentyfikowanie klientów. Jest to często zaniedbany etap, zwłaszcza w przypadku potencjalnych produktów rozwijanych w ośrodkach akademickich. Brak rozeznania rynku i potrzeb klientów może skutkować inwestycją w projekty, które nie mają szans powodzenia komercyjnego.
Znając potrzeby klientów można rozpocząć projektowanie funkcjonalne produktu i określenie wszystkich celów jakościowych, które musi spełnić. Kolejnym etapem jest opracowanie procesu, który będzie w stanie wyprodukować produkt o założonych właściwościach jakościowych. Ostatnim etapem jest stosowanie odpowiedniej kontroli procesu a także wytworzonego procesu by móc kontrolować jakość i efektywność wytwarzania.
Narzędzia stosowane w QbD
Planowanie jakości produktu należy traktować jako pewien proces. Wraz z rozwojem produktu zyskujmy coraz więcej wiedzy na jego temat i możemy ją wykorzystać w procesie projektowania i udoskonalania. Wśród najczęściej stosowanych narzędzi w QbD są: Docelowy Profil Produktu (Target Product Profile, TPP), Jakościowy Docelowy Profil Produktu (Quality Target Product Profile, QTPP), analiza ryzyka, projektowanie eksperymentu (Design of Experiment, DOE), karty kontrolne czy zdolność procesu. Często też QbD łączona jest z innymi systemami takimi jak Lean Six Sigma.
QbD w branży biotechnologicznej i farmaceutycznej
QbD początkowo było najbardziej popularne w branży motoryzacyjnej. FDA rozpoczęło prace nad wdrożeniem jej zasad w 2008 roku. W 2011 roku utworzono międzynarodową grupę roboczą pod ICH. Prace grupy zaowocowała powstaniem wytycznych Q8 w 2017 roku a następnie Q9 i Q10. 2022 rok przyniósł natomiast wyniki prac nad implementacją QbD w obszarze rozwoju i walidacji metod analitycznych.
Rozwój produktu farmaceutycznego w oparciu o QbD
Docelowy Profil Produktu
Proces tworzenia produktu farmaceutycznego powinno rozpocząć się od stworzenia docelowego profilu produktu (Target Product Profile). Jest to prosty dokument koncepcyjny opisujący podstawowe właściwości produktu finalnego. Powinien zawierać takie informacje jak sposób działania, populację docelową, założone efekty lecznicze, brak działań niepożądanych, sposób podawania czy schemat dawkowania. Są to kluczowe informacje, dzięki którym w późniejszych etapach będzie można zaplanować odpowiedni produkt, proces a także badania. Zagadnieniu TPP zostanie poświęcony oddzielny artykuł.
Krytyczne Cechy Jakościowe
Kolejnym krokiem jest identyfikacja krytycznych cech jakościowych. Im bardziej znana jest nam cząsteczka lecznicza, jej proces wytwarzania tym lepiej możemy zidentyfikować krytyczne cechy jakościowe. Po ich identyfikacji przystępujemy do oceny ich krytyczności. Oceniamy ich potencjalny wpływ na efektywność leku i bezpieczeństwo pacjenta. W tym celu stosujemy odpowiednie narzędzia analizy ryzyka.
Jakościowy Docelowy Profil Produktu
Kolejnym krokiem jest stworzenie QTPP, czyli jakościowego docelowego profilu produktu. Ten profil definiuje wszystkie kryteria jakościowe produktu. Jest on więc drogowskazem dla naukowców opracowujących proces. Jeśli końcowy produkt nie spełnia wymagań postanowionych w QTPP, proces nie jest jeszcze wystarczająco zoptymalizowany
Projektowanie eksperymentu
Wytyczne dotyczące opracowania procesu wytwarzania mówią jasno co powinno być udokumentowane. Dobry proces wytwarzania to nie tylko optymalne warunki w jakich ma być on przeprowadzony. To również zdefiniowana i poparta pomiarami przestrzeń robocza, w obszarze której proces nie generuje produktu niespełniającego kryteriów jakościowych.
W trakcie rozwoju procesu należy wyznaczyć przestrzeń roboczą. W tym celu z pomocą przychodzi statystyka i projektowanie eksperymentów (DOE). Dzięki zastosowaniu modelowania statystycznego na podstawie odpowiednio zaplanowanych eksperymentów można określić nie tylko najbardziej optymalne warunki procesu ale także zakres parametrów i zmiennych, w których proces może zachodzić.
Dzięki zastosowaniu DOE można osiągnąć wiele korzyści m.in. zdefiniowanie właściwych zakresów dla krytycznych parametrów procesu, zdefiniowanie kryteriów akceptacji dla półproduktów i kluczowych etapów procesu, szybsze procesowanie odchyleń związanych z parametrami produkcyjnymi, łatwiejszy transfer procesu wytwarzania
Skalowanie w dół
Skalowanie w dół to nic innego jak opracowanie laboratoryjnego modelu procesu wytwarzania. Punktem wyjścia jest proces produkcyjny w pełnej skali. Wykorzystując parametry wejściowe, kryteria akceptacji naukowcy dokonują przeskalowania procesu do skali mikro wraz z odpowiednim opisem statystycznym. Dzięki temu możliwe jest wykonanie wielu eksperymentów w laboratorium bez konieczności ponoszenia ogromnych kosztów związanych ze skalą.
Posiadanie takiego modelu umożliwia m.in. kwalifikację nowych dostawców surowców i materiałów, wyjaśnianie odchyleń i wyników OOS, czy ułatwienie transfer technologii.
Monitorowanie procesu
Monitorowanie procesu wytwarzania daje wiele korzyści. Po pierwsze zdobywamy w ten sposób wiedzę o procesie wytwarzania w długoterminowej skali. Po drugie dzięki analizie trendów możemy wcześniej wykryć zmiany w procesie i odpowiednio wcześnie zareagować by nie doprowadzić do wyprodukowania serii felernych.
Nie tylko proces wytwarzania
Projektowanie jakości nie dotyczy jedynie procesu wytwarzania. Metodologię tą można stosować w wielu obszarach. W ostatnich latach ICH pracowało nad wdrożeniem QbD w obszarze zarządzania metodami analitycznymi. Zaowocowało to wydaniem w marcu 2022 roku draftów dwóch dokumentów. Wytycznej ICH Q2 dotyczącej walidacji metod analitycznych a także zupełnie nowej wytycznej ICH Q14 omawiającej zagadnienia związane z rozwojem procedur analitycznych. Jednocześnie podobne rozwiązania pojawiły się w farmakopei amerykańskiej.
Podsumowanie
Stosowanie projektowania jakości w rozwoju procesu wytwarzania i jego zarządzaniem niesie ze sobą wiele korzyści dla producenta, regulatora i pacjenta. Dzięki identyfikacji zagrożeń, zmiennych i zastosowaniu statystyki w optymalizacji procesu wytworzony produkt charakteryzuje się wysoką jakością, bezpieczeństwem i skutecznością. Określenie kryteriów jakościowych na wczesnym etapie umożliwia również sprawniejsze zarządzanie projektem poprzez jasne określenie celów koniecznych do osiągnięcia. Nic więc dziwnego, że QbD zagościło się na dobre w przemyśle farmaceutycznym i biotechnologicznym.
W kolejnych wpisach będziemy w dalszym ciągu przybliżać zagadnienia związane ze stosowaniem projektowania jakości.
Grafiki:
- Photo by Remy Gieling on Unsplash
- Photo by Petr Magera on Unsplash
- Photo by Bas van Breukelen on Unsplash
- Photo by Crystal Kwok on Unsplash
Literatura:
- Juran, J.M. (1986). „The Quality Trilogy: A Universal Approach to Managing for Quality”. Quality Progress.
- ICH Q8 – Pharmaceutical development – Scientific guideline
- ICH Q9 – Quality Risk Management
- ICH Q10 – Pharmaceutical Quality System
- ICH Q11 – Development and Manufacture of Drug Substances
