{"id":1089,"date":"2023-01-10T14:28:56","date_gmt":"2023-01-10T13:28:56","guid":{"rendered":"https:\/\/bioeducator.eu\/?p=1089"},"modified":"2023-01-16T23:42:25","modified_gmt":"2023-01-16T22:42:25","slug":"projektowanie-jakosci-w-rozwoju-lekow","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/bioeducator.eu\/?p=1089","title":{"rendered":"Projektowanie jako\u015bci w rozwoju lek\u00f3w"},"content":{"rendered":"\n

<\/p>\n\n\n\n

\n
\n

Projektowanie jako\u015bci (Quality by Design, QbD) jest koncepcj\u0105, kt\u00f3ra na dobre zadomowi\u0142a si\u0119 w \u015bwiecie farmaceutycznym i biotechnologicznym. ICH, FDA i EMA od wielu lat pracowa\u0142o nad implementacj\u0105 QbD w cyklu \u017cycia produkt\u00f3w leczniczych, co zaowocowa\u0142o wytycznymi ICH Q8, Q9 i Q10. Na tym jednak nie poprzestano. Wzoruj\u0105c si\u0119 na rozwi\u0105zaniach dla produktu w 2022 wprowadzono analogiczne rozwi\u0105zania dla rozwoju i walidacji metod analitycznych. Tym artyku\u0142em rozpoczynam cykl o projektowaniu jako\u015bci i jej zastosowaniu w rozwoju produkt\u00f3w biotechnologicznych i farmaceutycznych.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n

\n
\"\"<\/figure>\n<\/div>\n<\/div>\n\n\n\n

Co to jest Projektowanie jako\u015bci<\/h2>\n\n\n\n

Koncepcja projektowania jako\u015bci (Quality by Design) po raz pierwszy pojawi\u0142a si\u0119 w 1986 roku chocia\u017c wiele jej element\u00f3w by\u0142a znana i stosowana ju\u017c wcze\u015bniej. Sama koncepcja opracowana przez Josepha M. Jurana zak\u0142ada, \u017ce jako\u015b\u0107 produktu mo\u017ce zosta\u0107 zaplanowana> Ponadto autor koncepcji uwa\u017ca, \u017ce wszystkie problemy zwi\u0105zane z jako\u015bci\u0105 wynikaj\u0105 z procesu jej planowania.<\/p>\n\n\n\n

\n
\n
\"strategy\"<\/figure>\n<\/div><\/div>\n\n\n\n
\n

\u017beby m\u00f3c dalej m\u00f3wi\u0107 o projektowaniu jako\u015bci musimy sobie najpierw wyja\u015bni\u0107 co autor koncepcji mia\u0142 na my\u015bli m\u00f3wi\u0105c o samej jako\u015bci. Juran opisa\u0142 to w dokumencie Quality Trilogy. Wed\u0142ug niego jako\u015b\u0107 ma dwie definicje. Pierwsza to posiadanie wszystkich w\u0142a\u015bciwo\u015bci i funkcji, kt\u00f3re gwarantuj\u0105 satysfakcj\u0119 klienta. Kr\u00f3tko m\u00f3wi\u0105c, produkt musi odpowiednio dzia\u0142a\u0107. Je\u015bli produkt nie dzia\u0142a tak jak powinien, klient jest niezadowolony. Druga definicja jako\u015bci to niezawodno\u015b\u0107 funkcji, o kt\u00f3rych przed chwil\u0105 pisa\u0142em. W skr\u00f3cie je\u015bli zdarza si\u0119, \u017ce funkcje czasami nie dzia\u0142aj\u0105 lub zdarza si\u0119, \u017ce dzia\u0142aj\u0105 \u017ale r\u00f3wnie\u017c wp\u0142ywa to na niezadowolenie klienta. Wed\u0142ug Jurana projektowanie jakiegokolwiek produktu powinno odbywa\u0107 si\u0119 poprzez uwzgl\u0119dnienie potrzeb klienta. Patrz\u0105c na rynek biotechnologiczny i farmaceutyczny klient to nie tylko pacjent ale r\u00f3wnie\u017c lekarze, agencje refunduj\u0105ce leki czy agencje regulacyjne.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n\n

Jak rozwija\u0107 produkt w QbD?<\/h2>\n\n\n\n

Pierwszym etapem rozwoju produktu w oparciu o QbD jest zidentyfikowanie klient\u00f3w. Jest to cz\u0119sto zaniedbany etap, zw\u0142aszcza w przypadku potencjalnych produkt\u00f3w rozwijanych w o\u015brodkach akademickich. Brak rozeznania rynku i potrzeb klient\u00f3w mo\u017ce skutkowa\u0107 inwestycj\u0105 w projekty, kt\u00f3re nie maj\u0105 szans powodzenia komercyjnego.<\/p>\n\n\n\n

Znaj\u0105c potrzeby klient\u00f3w mo\u017cna rozpocz\u0105\u0107 projektowanie funkcjonalne produktu i okre\u015blenie wszystkich cel\u00f3w jako\u015bciowych, kt\u00f3re musi spe\u0142ni\u0107.  Kolejnym etapem jest opracowanie procesu, kt\u00f3ry b\u0119dzie w stanie wyprodukowa\u0107 produkt o za\u0142o\u017conych w\u0142a\u015bciwo\u015bciach jako\u015bciowych. Ostatnim etapem jest stosowanie odpowiedniej kontroli procesu a tak\u017ce wytworzonego procesu by m\u00f3c kontrolowa\u0107 jako\u015b\u0107 i efektywno\u015b\u0107 wytwarzania.<\/p>\n\n\n\n

Narz\u0119dzia stosowane w QbD<\/h2>\n\n\n\n

Planowanie jako\u015bci produktu nale\u017cy traktowa\u0107 jako pewien proces. Wraz z rozwojem produktu zyskujmy coraz wi\u0119cej wiedzy na jego temat i mo\u017cemy j\u0105 wykorzysta\u0107 w procesie projektowania i udoskonalania. W\u015br\u00f3d najcz\u0119\u015bciej stosowanych narz\u0119dzi w QbD s\u0105: Docelowy Profil Produktu (Target Product Profile, TPP), Jako\u015bciowy Docelowy Profil Produktu (Quality Target Product Profile, QTPP), analiza ryzyka, projektowanie eksperymentu (Design of Experiment, DOE), karty kontrolne czy zdolno\u015b\u0107 procesu. Cz\u0119sto te\u017c QbD \u0142\u0105czona jest z innymi systemami takimi jak Lean Six Sigma.<\/p>\n\n\n\n

\"QbD<\/figure>\n\n\n\n

QbD w bran\u017cy biotechnologicznej i farmaceutycznej<\/h2>\n\n\n\n
\n
\n

QbD pocz\u0105tkowo by\u0142o najbardziej popularne w bran\u017cy motoryzacyjnej. FDA rozpocz\u0119\u0142o prace nad wdro\u017ceniem jej zasad w 2008 roku. W 2011 roku utworzono mi\u0119dzynarodow\u0105 grup\u0119 robocz\u0105 pod ICH. Prace grupy zaowocowa\u0142a powstaniem wytycznych Q8 w 2017 roku a nast\u0119pnie Q9 i Q10. 2022 rok przyni\u00f3s\u0142 natomiast wyniki prac nad implementacj\u0105 QbD w obszarze rozwoju i walidacji metod analitycznych.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n

\n
\"Biopharmaceutical<\/figure>\n<\/div>\n<\/div>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n\n

Rozw\u00f3j produktu farmaceutycznego w oparciu o QbD<\/h2>\n\n\n\n

Docelowy Profil Produktu<\/h3>\n\n\n\n

Proces tworzenia produktu farmaceutycznego powinno rozpocz\u0105\u0107 si\u0119 od stworzenia docelowego profilu produktu (Target Product Profile). Jest to prosty dokument koncepcyjny opisuj\u0105cy podstawowe w\u0142a\u015bciwo\u015bci produktu finalnego. Powinien zawiera\u0107 takie informacje jak  spos\u00f3b dzia\u0142ania, populacj\u0119 docelow\u0105, za\u0142o\u017cone efekty lecznicze, brak dzia\u0142a\u0144 niepo\u017c\u0105danych, spos\u00f3b podawania czy schemat dawkowania. S\u0105 to kluczowe informacje, dzi\u0119ki kt\u00f3rym w p\u00f3\u017aniejszych etapach b\u0119dzie mo\u017cna zaplanowa\u0107 odpowiedni produkt, proces a tak\u017ce badania. Zagadnieniu TPP zostanie po\u015bwi\u0119cony oddzielny artyku\u0142.<\/p>\n\n\n\n

Krytyczne Cechy Jako\u015bciowe<\/h3>\n\n\n\n
\n
\n

Kolejnym krokiem jest identyfikacja krytycznych cech jako\u015bciowych<\/a>. Im bardziej znana jest nam cz\u0105steczka lecznicza, jej proces wytwarzania tym lepiej mo\u017cemy zidentyfikowa\u0107 krytyczne cechy jako\u015bciowe. Po ich identyfikacji przyst\u0119pujemy do oceny ich krytyczno\u015bci. Oceniamy ich potencjalny wp\u0142yw na efektywno\u015b\u0107 leku i bezpiecze\u0144stwo pacjenta. W tym celu stosujemy odpowiednie narz\u0119dzia analizy ryzyka.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n

\n
\"risk<\/figure>\n<\/div><\/div>\n<\/div>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n\n

Jako\u015bciowy Docelowy Profil Produktu<\/h3>\n\n\n\n

Kolejnym krokiem jest stworzenie QTPP, czyli jako\u015bciowego docelowego profilu produktu. Ten profil definiuje wszystkie kryteria jako\u015bciowe produktu. Jest on wi\u0119c drogowskazem dla naukowc\u00f3w opracowuj\u0105cych proces. Je\u015bli ko\u0144cowy produkt nie spe\u0142nia wymaga\u0144 postanowionych w QTPP, proces nie jest jeszcze wystarczaj\u0105co zoptymalizowany<\/p>\n\n\n\n

Projektowanie eksperymentu<\/h3>\n\n\n\n

Wytyczne dotycz\u0105ce opracowania procesu wytwarzania m\u00f3wi\u0105 jasno co powinno by\u0107 udokumentowane. Dobry proces wytwarzania to nie tylko optymalne warunki w jakich ma by\u0107 on przeprowadzony. To r\u00f3wnie\u017c zdefiniowana i poparta pomiarami przestrze\u0144 robocza, w obszarze kt\u00f3rej proces nie generuje produktu niespe\u0142niaj\u0105cego kryteri\u00f3w jako\u015bciowych.<\/p>\n\n\n\n

\n
\n

W trakcie rozwoju procesu nale\u017cy wyznaczy\u0107 przestrze\u0144 robocz\u0105. W tym celu z pomoc\u0105 przychodzi statystyka i projektowanie eksperyment\u00f3w (DOE). Dzi\u0119ki zastosowaniu modelowania statystycznego na podstawie odpowiednio zaplanowanych eksperyment\u00f3w mo\u017cna okre\u015bli\u0107 nie tylko najbardziej optymalne warunki procesu ale tak\u017ce zakres parametr\u00f3w i zmiennych, w kt\u00f3rych proces mo\u017ce zachodzi\u0107.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n

\n
\"walidacja<\/figure>\n<\/div>\n<\/div>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n\n

Dzi\u0119ki zastosowaniu DOE mo\u017cna osi\u0105gn\u0105\u0107 wiele korzy\u015bci m.in. zdefiniowanie w\u0142a\u015bciwych zakres\u00f3w dla krytycznych parametr\u00f3w procesu, zdefiniowanie kryteri\u00f3w akceptacji dla p\u00f3\u0142produkt\u00f3w i kluczowych etap\u00f3w procesu, szybsze procesowanie odchyle\u0144 zwi\u0105zanych z parametrami produkcyjnymi, \u0142atwiejszy transfer procesu wytwarzania<\/p>\n\n\n\n

Skalowanie w d\u00f3\u0142<\/h3>\n\n\n\n

Skalowanie w d\u00f3\u0142 to nic innego jak opracowanie laboratoryjnego modelu procesu wytwarzania. Punktem wyj\u015bcia jest proces produkcyjny w pe\u0142nej skali. Wykorzystuj\u0105c parametry wej\u015bciowe, kryteria akceptacji naukowcy dokonuj\u0105 przeskalowania procesu do skali mikro wraz z odpowiednim opisem statystycznym. Dzi\u0119ki temu mo\u017cliwe jest wykonanie wielu eksperyment\u00f3w w laboratorium bez konieczno\u015bci ponoszenia ogromnych koszt\u00f3w zwi\u0105zanych ze skal\u0105.<\/p>\n\n\n\n

Posiadanie takiego modelu umo\u017cliwia m.in. kwalifikacj\u0119 nowych dostawc\u00f3w surowc\u00f3w i materia\u0142\u00f3w, wyja\u015bnianie odchyle\u0144 i wynik\u00f3w OOS, czy u\u0142atwienie transfer technologii.<\/p>\n\n\n\n

Monitorowanie procesu<\/h3>\n\n\n\n

Monitorowanie procesu wytwarzania daje wiele korzy\u015bci. Po pierwsze zdobywamy w ten spos\u00f3b wiedz\u0119 o procesie wytwarzania w d\u0142ugoterminowej skali. Po drugie dzi\u0119ki analizie trend\u00f3w mo\u017cemy wcze\u015bniej wykry\u0107 zmiany w procesie i odpowiednio wcze\u015bnie zareagowa\u0107 by nie doprowadzi\u0107 do wyprodukowania serii felernych.<\/p>\n\n\n\n

Nie tylko proces wytwarzania<\/h2>\n\n\n\n
\n
\n
\"Analytics\"<\/figure>\n<\/div>\n\n\n\n
\n

Projektowanie jako\u015bci nie dotyczy jedynie procesu wytwarzania. Metodologi\u0119 t\u0105 mo\u017cna stosowa\u0107 w wielu obszarach. W ostatnich latach ICH pracowa\u0142o nad wdro\u017ceniem QbD w obszarze zarz\u0105dzania metodami analitycznymi. Zaowocowa\u0142o to wydaniem w marcu 2022 roku draft\u00f3w dw\u00f3ch dokument\u00f3w. Wytycznej ICH Q2 dotycz\u0105cej walidacji metod analitycznych a tak\u017ce zupe\u0142nie nowej wytycznej ICH Q14 omawiaj\u0105cej zagadnienia zwi\u0105zane z rozwojem procedur analitycznych. Jednocze\u015bnie podobne rozwi\u0105zania pojawi\u0142y si\u0119 w farmakopei ameryka\u0144skiej.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n\n

Podsumowanie<\/h2>\n\n\n\n

Stosowanie projektowania jako\u015bci w rozwoju procesu wytwarzania i jego zarz\u0105dzaniem niesie ze sob\u0105 wiele korzy\u015bci dla producenta, regulatora i pacjenta. Dzi\u0119ki identyfikacji zagro\u017ce\u0144, zmiennych i zastosowaniu statystyki w optymalizacji procesu wytworzony produkt charakteryzuje si\u0119 wysok\u0105 jako\u015bci\u0105, bezpiecze\u0144stwem i skuteczno\u015bci\u0105. Okre\u015blenie kryteri\u00f3w jako\u015bciowych na wczesnym etapie umo\u017cliwia r\u00f3wnie\u017c sprawniejsze zarz\u0105dzanie projektem poprzez jasne okre\u015blenie cel\u00f3w koniecznych do osi\u0105gni\u0119cia. Nic wi\u0119c dziwnego, \u017ce QbD zago\u015bci\u0142o si\u0119 na dobre w przemy\u015ble farmaceutycznym i biotechnologicznym.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

W kolejnych wpisach b\u0119dziemy w dalszym ci\u0105gu przybli\u017ca\u0107 zagadnienia zwi\u0105zane ze stosowaniem projektowania jako\u015bci.<\/p>\n\n\n\n

Grafiki:<\/p>\n\n\n\n

    \n
  1. Photo by Remy Gieling<\/a> on Unsplash<\/a><\/li>\n\n\n\n
  2. Photo by Petr Magera<\/a> on Unsplash<\/a><\/li>\n\n\n\n
  3. Photo by Bas van Breukelen<\/a> on Unsplash<\/a><\/li>\n\n\n\n
  4. Photo by Crystal Kwok<\/a> on Unsplash<\/a><\/li>\n<\/ol>\n\n\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n\n\n

      \n
    1. Juran, J.M. (1986). „The Quality Trilogy: A Universal Approach to Managing for Quality”. Quality Progress<\/em>.<\/li>\n\n\n\n
    2. ICH Q8 – Pharmaceutical development – Scientific guideline<\/a><\/li>\n\n\n\n
    3. ICH Q9 – Quality Risk Management<\/a><\/li>\n\n\n\n
    4. ICH Q10 – Pharmaceutical Quality System<\/a><\/li>\n\n\n\n
    5. ICH Q11 – Development and Manufacture of Drug Substances<\/a><\/li>\n<\/ol>\n\n\n\n
      \r\n